Mission: Impossible – Son Hesaplaşma, büyük bir tehlike ile karşı karşıya olan Ajan Hunt ve ekibinin hikayesini konu ediyor. Av henüz bitmedi: Ethan Hunt ve efsanevi Impossible Mission Force'tan ekibi, yalnızca "Entity" olarak bilinen son derece güçlü ve dünyayı tehdit eden bir yapay zekayla karşı karşıyadır. Ekibin, bu kaynayan çatışmada kilit rol oynayan "Sewastopol" adlı Rus denizaltısını bulmaları gerekir. Ancak Hunt ve ekibi bu amaçta elbette yalnız değildir. En nihayetinde Entity'nin bir adamı olan Gabriel de Sewastopol'u hummalı bir şekilde aramaktadır. Ona göre bu, yeryüzünde cehennemin kapısını açan, dünyayı kaosa sürükleyecek anahtardır. Gabriel'in bu acımasız mücadelede gizli bir silahı var gibi görünür.  Hunt'la ortak bir geçmişleri var ve bu geçmiş sonunda IMF ajanının eline geçer.